การถือศีลอดและมะเร็ง: กลไกระดับโมเลกุลและการประยุกต์ใช้ทางคลินิก

by ดร.อเล็กซ์ จิเมเนซ | การถือศีลอด

อเลสซิโอ เนนซิโอนี่, ไอรีน กาฟฟา, ซัลวาตอเร กอร์เตลิโน และ วัลเตอร์ ดี. ลองโก

บทคัดย่อ | ความอ่อนแอของเซลล์มะเร็งต่อการกีดกันสารอาหารและการพึ่งพาสารเมตาบอลิซึมที่เฉพาะเจาะจงนั้นเป็นจุดเด่นของมะเร็ง การอดอาหารหรือการอดอาหารเลียนแบบ (FMDs) ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในวงกว้างในปัจจัยการเจริญเติบโตและระดับเมตาบอลิซึม ทำให้เกิดสภาพแวดล้อมที่สามารถลดความสามารถของเซลล์มะเร็งในการปรับตัวและอยู่รอด และทำให้ผลการรักษามะเร็งดีขึ้น นอกจากนี้ การอดอาหารหรือ FMDs ยังเพิ่มการดื้อต่อเคมีบำบัดในเซลล์มะเร็งปกติแต่ไม่เพิ่มการงอกใหม่ของเนื้อเยื่อปกติ ซึ่งอาจช่วยป้องกันผลข้างเคียงที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตจากการรักษาได้ แม้ว่าผู้ป่วยจะอดอาหารแทบไม่ได้ แต่การศึกษาในสัตว์และทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าวัฏจักรของ FMD ที่มีแคลอรีต่ำนั้นเป็นไปได้และปลอดภัยโดยรวม การทดลองทางคลินิกหลายฉบับที่ประเมินผลของการถือศีลอดหรือ FMDs ต่อเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นจากการรักษาและผลการรักษายังคงดำเนินต่อไป เราขอเสนอว่าการใช้ FMD ร่วมกับเคมีบำบัด ภูมิคุ้มกันบำบัด หรือการรักษาอื่นๆ เป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มว่าจะเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา ป้องกันการดื้อยา และลดผลข้างเคียง

ปัจจัยด้านอาหารและการใช้ชีวิตเป็นปัจจัยกำหนดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งโดยที่มะเร็งบางชนิดต้องพึ่งพาพฤติกรรมการรับประทานอาหารมากกว่ามะเร็งชนิดอื่นๆ1�9 สอดคล้องกับแนวคิดนี้ โรคอ้วนคาดว่าจะคิดเป็น 14% ถึง 20% ของการตายที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทั้งหมดในสหรัฐอเมริกา รัฐ7 , นำไปสู่แนวทางโภชนาการและการออกกำลังกายเพื่อลดความเสี่ยงของการพัฒนา มะเร็ง6 . นอกจากนี้ เนื่องจากมีแนวโน้มว่าเซลล์มะเร็งจะเกิดขึ้น แต่ไม่ใช่ของเนื้อเยื่อปกติ ที่จะไม่เชื่อฟังสัญญาณการต่อต้านการเจริญเติบโต (เนื่องจากการกลายพันธุ์ของเนื้องอก)10 และความสามารถในการปรับตัวให้เข้ากับสภาวะการอดอาหารไม่ได้อย่างเหมาะสม11,12 จึงมีความเป็นไปได้เพิ่มขึ้นว่า อาหารที่จำกัดแคลอรี่บางชนิดอาจกลายเป็นส่วนสำคัญของการป้องกันมะเร็งและบางทีอาจเป็นการรักษามะเร็งเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพและความทนทานของสารต้านมะเร็ง11

แม้ว่าในทศวรรษที่ผ่านมา เราได้เห็นการเปลี่ยนแปลงที่ไม่เคยเกิดขึ้นมาก่อนและความก้าวหน้าที่น่าทึ่งในการรักษาโรคมะเร็ง14,15 แต่ก็ยังมีความจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องให้มีประสิทธิภาพมากขึ้น และอาจเป็นไปได้ แนวทางการรักษา for เนื้องอก และที่สำคัญสำหรับกลยุทธ์ในการลดผลข้างเคียงของการรักษามะเร็งเช่นเดียวกัน15,16 ปัญหาของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกิดขึ้นจากการรักษา (TEAE) เป็นหนึ่งในอุปสรรคสำคัญในด้านเนื้องอกวิทยาทางการแพทย์15,16 อันที่จริง ผู้ป่วยมะเร็งจำนวนมากประสบกับผลข้างเคียงทั้งแบบเฉียบพลันและ/หรือระยะยาวของการรักษามะเร็ง ซึ่งอาจต้องรักษาตัวในโรงพยาบาลและการรักษาเชิงรุก (เช่น ยาปฏิชีวนะ เม็ดเลือด ปัจจัยการเจริญเติบโต และ การถ่ายเลือด) และส่งผลอย่างมากต่อคุณภาพชีวิตของพวกเขา (เช่น เคมีบำบัด โรคระบบประสาทส่วนปลาย)16. ดังนั้น กลยุทธ์ในการบรรเทาความเป็นพิษที่มีประสิทธิผลจึงได้รับการรับประกันและคาดว่าจะมีผลกระทบด้านการแพทย์ สังคม และเศรษฐกิจที่สำคัญ15,16

การถือศีลอดบังคับให้เซลล์ที่แข็งแรงเข้าสู่การแบ่งตัวที่ช้าและได้รับการปกป้องอย่างสูง ซึ่งปกป้องเซลล์เหล่านี้จากการดูถูกที่เป็นพิษซึ่งได้มาจากยาต้านมะเร็ง ขณะเดียวกันก็ทำให้เซลล์มะเร็งประเภทต่างๆ ไวต่อการรักษา 11,12,17 การค้นพบนี้บอกเป็นนัยว่าการแทรกแซงทางอาหารเพียงครั้งเดียวอาจช่วยแก้ปัญหาด้านการรักษามะเร็งที่แตกต่างกันและมีความสำคัญเท่าเทียมกัน

ในบทความความคิดเห็นนี้ เราจะหารือเกี่ยวกับเหตุผลทางชีวภาพสำหรับการใช้การอดอาหารหรือการอดอาหารเลียนแบบการอดอาหาร (FMDs) เพื่อทำให้ TEAE ทื่อ แต่ยังป้องกันและรักษามะเร็งด้วย เรายังแสดงให้เห็นข้อแม้ของแนวทางการทดลองนี้18,19 และการศึกษาทางคลินิกที่ตีพิมพ์และต่อเนื่องซึ่งการอดอาหารหรือ FMD ถูกนำไปใช้กับผู้ป่วยมะเร็ง

การตอบสนองการอดอาหารอย่างเป็นระบบและระดับเซลล์

การถือศีลอดนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของวิถีการเผาผลาญหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนไปใช้โหมดที่สามารถสร้างพลังงานและเมตาบอลิซึมโดยใช้แหล่งคาร์บอนที่ปล่อยออกมาจากเนื้อเยื่อไขมันเป็นหลักและส่วนหนึ่งมาจากกล้ามเนื้อ การเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมนและเมแทบอไลต์ที่ไหลเวียนส่งผลให้การแบ่งเซลล์ลดลงและ กิจกรรมการเผาผลาญ ของเซลล์ปกติและในที่สุดก็ปกป้องพวกเขาจากการดูถูกเคมีบำบัด11,12 เซลล์มะเร็งโดยไม่เชื่อฟังคำสั่งต่อต้านการเจริญเติบโตที่กำหนดโดยสภาวะความอดอยากเหล่านี้ สามารถมีการตอบสนองที่ตรงกันข้ามกับเซลล์ปกติ ดังนั้นจึงไวต่อยาเคมีบำบัดและการรักษามะเร็งอื่นๆ

การตอบสนองอย่างเป็นระบบต่อการถือศีลอด

การตอบสนองต่อการอดอาหารถูกกำหนดโดยระดับกลูโคส อินซูลิน กลูคากอน โกรทฮอร์โมน (GH) IGF1 กลูโคคอร์ติคอยด์ที่ไหลเวียนอยู่ และ อะดรีนาลีน ในช่วงแรกหลังการดูดซึม ซึ่งปกติจะใช้เวลา 6-24 ชั่วโมง ระดับอินซูลินเริ่มลดลง และระดับกลูคากอนเพิ่มขึ้น ส่งเสริมการสลายตัวของการสะสมไกลโคเจนในตับ (ซึ่งจะหมดลงหลังจากผ่านไปประมาณ 24 ชั่วโมง) และการปล่อยกลูโคสเป็นพลังงานที่ตามมา

กลูคากอนและอินซูลินในระดับต่ำยังกระตุ้นการสลายไตรกลีเซอไรด์ (ซึ่งส่วนใหญ่เก็บไว้ในเนื้อเยื่อไขมัน) เป็นกลีเซอรอลและกรดไขมันอิสระ ในระหว่างการอดอาหาร เนื้อเยื่อส่วนใหญ่ใช้กรดไขมันเป็นพลังงาน ในขณะที่สมองต้องอาศัยกลูโคสและร่างกายของคีโตนที่ผลิตโดยเซลล์ตับ (ร่างกายของคีโตนสามารถผลิตได้จากอะซิติล-CoA ที่เกิดจากกรดไขมัน ในระยะ ketogenic ของการอดอาหาร ร่างกายของคีโตนจะมีความเข้มข้นในช่วงมิลลิโมลาร์ โดยปกติจะเริ่มหลังจาก 2�3 วันนับจากเริ่มถือศีลอด ร่วมกับกลีเซอรอลและกรดอะมิโนที่ได้จากไขมัน ร่างกายของคีโตนจะกระตุ้นการสร้างกลูโคนีเจเนซิส ซึ่งรักษาระดับกลูโคสไว้ที่ความเข้มข้นประมาณ 4 มิลลิโมลาร์ (70 มิลลิกรัมต่อเดซิลิตร) ซึ่งส่วนใหญ่ใช้ในสมอง

กลูโคคอร์ติคอยด์และอะดรีนาลีนยังมีส่วนช่วยในการปรับการเผาผลาญโดยตรง การอดอาหารช่วยรักษาระดับน้ำตาลในเลือดและกระตุ้นการสลายไขมัน20,21. โดยเฉพาะอย่างยิ่ง แม้ว่าการอดอาหารอย่างน้อยก็สามารถเพิ่มระดับ GH ได้ชั่วคราว (เพื่อเพิ่ม gluconeogenesis และ lipolysis และเพื่อลดการรับกลูโคสที่ส่วนปลาย) การอดอาหารจะลดระดับ IGF1 นอกจากนี้ ภายใต้สภาวะการอดอาหาร กิจกรรมทางชีวภาพของ IGF1 จะถูกจำกัดบางส่วนโดยการเพิ่มขึ้นของระดับของโปรตีนที่จับกับปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายอินซูลิน 1 (IGFBP1) ซึ่งจับกับการไหลเวียนของ IGF1 และป้องกันการมีปฏิสัมพันธ์กับตัวรับที่ผิวเซลล์ที่สอดคล้องกัน22

ในที่สุด การอดอาหารจะลดระดับของเลปตินในกระแสเลือด ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่สร้างโดย adipocytes เป็นหลักซึ่งยับยั้งความหิว ขณะที่เพิ่มระดับของ adiponectin ซึ่งเพิ่มการสลายตัวของกรดไขมัน23,24 ดังนั้น โดยสรุป จุดเด่นของการตอบสนองเชิงระบบของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมต่อการอดอาหารคือระดับกลูโคสและอินซูลินต่ำ ระดับกลูคากอนและคีโตนในระดับสูง IGF1 และเลปตินในระดับต่ำ และระดับอะดิโพเนกตินในระดับสูง

การตอบสนองของเซลลูล่าร์ต่อการถือศีลอด

การตอบสนองของเซลล์ที่แข็งแรงต่อการอดอาหารได้รับการอนุรักษ์โดยวิวัฒนาการและให้การปกป้องเซลล์ และอย่างน้อยก็ในสิ่งมีชีวิตจำลอง ได้รับการแสดงว่าเพิ่มอายุขัยและอายุขัย 12,22,25�31 IGF1 การส่งสัญญาณ น้ำตกเป็นกุญแจสำคัญ การส่งสัญญาณ เส้นทางที่เกี่ยวข้องกับการไกล่เกลี่ยผลของการถือศีลอดในระดับเซลล์ ภายใต้โภชนาการปกติ การบริโภคโปรตีนและระดับกรดอะมิโนที่เพิ่มขึ้นจะเพิ่มระดับ IGF1 และกระตุ้นการทำงานของ AKT และ mTOR ซึ่งจะช่วยส่งเสริมการสังเคราะห์โปรตีน ในทางกลับกัน ระหว่างการอดอาหาร ระดับ IGF1 และการส่งสัญญาณปลายน้ำลดลง ลดการยับยั้ง AKT-mediated ของปัจจัยการถอดรหัส FOXO ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และช่วยให้ปัจจัยการถอดรหัสเหล่านี้สามารถกระตุ้นยีน นำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ เช่น ฮีม ออกซิเจน 1 (HO1), ซูเปอร์ออกไซด์ ดิสมิวเตส ( SOD) และ catalase ที่มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและผลในการป้องกัน32�34 ระดับน้ำตาลในเลือดสูงกระตุ้นโปรตีนไคเนส A (PKA) การส่งสัญญาณซึ่งควบคุมเซ็นเซอร์พลังงานหลักในเชิงลบ AMP-activated protein kinase (AMPK)35 ซึ่งจะป้องกันการแสดงออกของปัจจัยต้านทานความเครียดการถอดรหัสโปรตีนตอบสนองการเจริญเติบโตในช่วงต้น (EGR1) (Msn1 และ/หรือ Msn2 ในยีสต์)4 ,26,36.

การอดอาหารและการจำกัดกลูโคสที่เป็นผลลัพธ์จะยับยั้งการทำงานของ PKA เพิ่มกิจกรรม AMPK และกระตุ้น EGR1 และด้วยเหตุนี้จึงบรรลุผลในการป้องกันเซลล์ รวมทั้งในกล้ามเนื้อหัวใจตาย 22,25,26 สุดท้าย การถือศีลอดและ FMD (ดูองค์ประกอบด้านล่าง) ยังมีความสามารถในการส่งเสริมผลการงอกใหม่ (กล่องที่ 1) โดยกลไกระดับโมเลกุล ซึ่งบางส่วนมีความเกี่ยวข้องกับมะเร็ง เช่น การ autophagy ที่เพิ่มขึ้นหรือการเหนี่ยวนำของกิจกรรม sirtuin22,37�49 .

แนวทางการบริโภคอาหารในโรคมะเร็ง FMDs

แนวทางการบริโภคอาหารตามการอดอาหารที่ได้รับการตรวจสอบอย่างกว้างขวางมากขึ้นในด้านเนื้องอกวิทยา ทั้งในระยะพรีคลินิกและทางคลินิก รวมถึงการอดอาหารด้วยน้ำ (การงดเว้นจากอาหารและเครื่องดื่มทั้งหมด ยกเว้นน้ำ) และ FMDs11,12,17,25,26,50�60 (ตาราง 1). ข้อมูลทางคลินิกเบื้องต้นระบุว่าอาจต้องใช้เวลาอย่างน้อย 48 ชั่วโมงเพื่อให้ได้ผลทางคลินิกที่มีความหมายในด้านเนื้องอกวิทยา เช่น การป้องกันความเสียหายของดีเอ็นเอที่เกิดจากเคมีบำบัดต่อเนื้อเยื่อที่แข็งแรงและช่วยรักษา ผู้ป่วย คุณภาพชีวิตระหว่างทำเคมีบำบัด52,53,61.

อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยส่วนใหญ่ปฏิเสธหรือมีปัญหาในการอดอาหาร และความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการขาดแคลอรีที่เพิ่มขึ้นและสารอาหารรองที่เกี่ยวข้องกับการอดอาหารนั้นเป็นเรื่องยากที่จะพิสูจน์ FMDs ได้รับการออกแบบทางการแพทย์ให้มีแคลอรีที่ต่ำมาก (ซึ่งโดยทั่วไปคือระหว่าง 300 ถึง 1,100 กิโลแคลอรีต่อวัน) น้ำตาลและโปรตีนที่สร้างผลกระทบหลายอย่างจากการอดอาหารด้วยน้ำเพียงอย่างเดียว แต่มีการปฏิบัติตามผู้ป่วยที่ดีขึ้นและลดความเสี่ยงด้านโภชนาการ22,61,62 3. ในระหว่าง FMD ผู้ป่วยมักจะได้รับน้ำในปริมาณที่ไม่จำกัด น้ำซุปผัก ซุป น้ำผลไม้ ถั่วแท่ง และชาสมุนไพรในปริมาณเล็กน้อยที่ได้มาตรฐาน ตลอดจนอาหารเสริมที่มีสารอาหารรอง ในการศึกษาทางคลินิกของ 5 รอบเดือนของ FMD 1 วันในอาสาสมัครที่มีสุขภาพดีโดยทั่วไป การควบคุมอาหารนั้นสามารถทนต่อยาได้ดีและลดไขมันในร่างกายและไขมันในร่างกายทั้งหมด ความดันโลหิต และระดับ IGF62 ในการทดลองทางคลินิกด้านเนื้องอกวิทยาก่อนหน้านี้และที่กำลังดำเนินอยู่ โดยทั่วไปให้การอดอาหารหรือ FMD ทุก 3 สัปดาห์ เช่น ร่วมกับสูตรเคมีบำบัด และระยะเวลาอยู่ระหว่าง 4 ถึง 1 วัน5�52,53,58,61,63 . ที่สำคัญ ไม่มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรง (ระดับ G68 หรือสูงกว่าตามเกณฑ์คำศัพท์ทั่วไปสำหรับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์) ในการศึกษานี้3

อาหารคีโตเจนิค

อาหารคีโตเจนิค (KDs) เป็นสูตรอาหารที่มีแคลอรีปกติ มีไขมันสูงและคาร์โบไฮเดรตต่ำ69,70 ใน KD แบบคลาสสิก อัตราส่วนระหว่างน้ำหนักของไขมันกับน้ำหนักรวมของคาร์โบไฮเดรตและโปรตีนคือ 4:1 ข้อควรทราบ FMDs ยังเป็นคีโตเจนิคเนื่องจากมีปริมาณไขมันสูงและมีความสามารถในการทำให้เกิดระดับความสูงอย่างมาก (?0.5 มิลลิโมลต่อลิตร) ในระดับของการหมุนเวียนร่างกายของคีโตน ในมนุษย์ KD ยังสามารถลดระดับ IGF1 และอินซูลินได้ (มากกว่า 20% จากค่าพื้นฐาน) แม้ว่าผลกระทบเหล่านี้จะได้รับผลกระทบจากระดับและประเภทของคาร์โบไฮเดรตและโปรตีนในอาหาร71 KDs สามารถลดระดับน้ำตาลในเลือดได้ แต่โดยปกติแล้วจะยังอยู่ในช่วงปกติ (นั่นคือ>4.4 มิลลิโมลต่อลิตร)71

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง KDs อาจมีประสิทธิผลในการป้องกันการเพิ่มขึ้นของกลูโคสและอินซูลินที่มักเกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อสารยับยั้ง PI3K ซึ่งเสนอให้จำกัดประสิทธิภาพ72 ตามเนื้อผ้า KDs ถูกใช้ในการรักษาโรคลมบ้าหมูที่ทนไฟ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเด็ก69 ในแบบจำลองหนูเมาส์ KD กระตุ้นผลต้านมะเร็ง โดยเฉพาะอย่างยิ่งในไกลโอบลาสโตมา70,72�86 การศึกษาทางคลินิกระบุว่า KD อาจไม่มีกิจกรรมการรักษาที่สำคัญเมื่อใช้เป็นยาเดี่ยวในผู้ป่วยมะเร็ง และแนะนำว่าควรแสวงหาประโยชน์ที่เป็นไปได้ของอาหารเหล่านี้ร่วมกับวิธีการอื่นๆ เช่น เคมีบำบัด รังสีบำบัด การรักษาด้วยวิธีต้านการสร้างเส้นเลือดใหม่ สารยับยั้ง PI3K และ FMD72,73.

มีรายงานว่า KDs มีผลป้องกันระบบประสาทในเส้นประสาทส่วนปลายและในฮิบโปแคมปัส 87,88 อย่างไรก็ตาม ยังคงต้องระบุด้วยว่า KDs มีผลการสร้างซ้ำที่คล้ายกับการอดอาหารหรือ FMDs (กล่องที่ 1) หรือไม่ และสามารถใช้ KD เพื่อปกป้องสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมที่มีชีวิตจากความเป็นพิษของเคมีบำบัดได้หรือไม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลกระทบที่เกิดใหม่ของการอดอาหารหรือ FMDs ดูเหมือนจะเพิ่มขึ้นสูงสุดโดยการเปลี่ยนจากโหมดตอบสนองความอดอยาก ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสลายตัวของส่วนประกอบของเซลล์และการตายของเซลล์จำนวนมาก และระยะเวลาให้อาหารซ้ำ ซึ่งเซลล์และเนื้อเยื่อได้รับ การสร้างใหม่22. เนื่องจาก KD ไม่ได้บังคับให้เข้าสู่โหมดความอดอยาก อย่าส่งเสริมการสลายที่สำคัญของส่วนประกอบภายในเซลล์และเนื้อเยื่อ และไม่รวมถึงระยะเวลาในการป้อนซ้ำ ดังนั้นจึงไม่น่าจะทำให้เกิดประเภทของการฟื้นฟูแบบประสานกันที่สังเกตได้ในระหว่างการป้อนซ้ำของ FMD

การจำกัดแคลอรี่

แม้ว่าการจำกัดแคลอรี่แบบเรื้อรัง (CR) และอาหารที่มีกรดอะมิโนจำเพาะจะแตกต่างจากการอดอาหารเป็นระยะๆ อย่างมาก แต่ก็มีส่วนร่วมกับการอดอาหาร และ FMDs ก็มีข้อจำกัดในการเลือกสารอาหารไม่มากก็น้อย และมีฤทธิ์ต้านมะเร็ง81,89�112 CR มักเกี่ยวข้องกับการลดการบริโภคพลังงานแบบเรื้อรัง 20-30% จากปริมาณแคลอรี่มาตรฐานที่บริโภคเข้าไป ซึ่งจะทำให้บุคคลสามารถรักษาน้ำหนักปกติได้ 113,114 มีประสิทธิภาพมากในการลดปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือดและอุบัติการณ์ของมะเร็งในสิ่งมีชีวิตต้นแบบ รวมทั้งไพรเมต108,109,114

อย่างไรก็ตาม CR สามารถทำให้เกิดผลข้างเคียง เช่น การเปลี่ยนแปลงในลักษณะทางกายภาพ ความไวต่อความเย็นเพิ่มขึ้น ความแข็งแรงลดลง ประจำเดือนมาไม่ปกติ ภาวะมีบุตรยาก การสูญเสียความใคร่ โรคกระดูกพรุน การรักษาบาดแผลช้าลง ความหลงใหลในอาหาร ความหงุดหงิด และภาวะซึมเศร้า ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็ง มีความกังวลอย่างมากว่าอาจทำให้ภาวะทุพโภชนาการรุนแรงขึ้น และจะทำให้สูญเสียมวลร่างกายติดมันอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้18,113�116 CR ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหารแม้ว่าจะยังอยู่ในช่วงปกติ 114 ในมนุษย์ CR เรื้อรังไม่ส่งผลต่อระดับ IGF1 เว้นแต่จะมีการจำกัดโปรตีนในระดับปานกลางด้วย117

การศึกษาแสดงให้เห็นว่าโดยการลดการส่งสัญญาณ mTORC1 ในเซลล์ Paneth ทำให้ CR ช่วยเพิ่มการทำงานของเซลล์ต้นกำเนิด และยังปกป้องเซลล์ต้นกำเนิดจากลำไส้สำรองจากความเสียหายของ DNA118,119 อีกด้วย แต่ยังไม่ทราบว่า CR ก่อให้เกิดผลในการปฏิรูปอวัยวะอื่นๆ ด้วยหรือไม่ ดังนั้น ข้อมูลที่มีอยู่แนะนำว่าการถือศีลอดและ FMDs สร้างรูปแบบการเผาผลาญ การเกิดใหม่ และการป้องกันที่ชัดเจนและอาจมีพลังมากกว่าที่กระตุ้นโดย KD หรือ CR

การถือศีลอด & FMDs ในการบำบัด: ผลต่อระดับฮอร์โมนและเมแทบอลิซึม

การเปลี่ยนแปลงหลายอย่างในระดับของฮอร์โมนหมุนเวียนและเมแทบอไลต์ที่มักสังเกตพบในการตอบสนองต่อการอดอาหารมีความสามารถในการออกฤทธิ์ต้านเนื้องอก (กล่าวคือ ระดับกลูโคสที่ลดลง IGF1 อินซูลิน และเลปติน และระดับของอะดิโพเนกตินที่เพิ่มขึ้น)23,120,121 และ/ หรือเพื่อป้องกันเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีจากผลข้างเคียง (นั่นคือ ระดับ IGF1 และกลูโคสที่ลดลง) เนื่องจากร่างกายของคีโตนสามารถยับยั้ง histone deacetylases (HDACs) การเพิ่มขึ้นของคีโตนที่เกิดจากการอดอาหารอาจช่วยชะลอการเติบโตของเนื้องอกและส่งเสริมการสร้างความแตกต่างผ่านกลไกของอีพีเจเนติก122

อย่างไรก็ตาม อะซิโตอะซิเตตของคีโตนได้รับการแสดงเพื่อเร่ง แทนที่จะลด การเติบโตของเนื้องอกบางชนิด เช่น มะเร็งผิวหนังที่มี BRAF123 กลายพันธุ์ การเปลี่ยนแปลงที่มีหลักฐานชัดเจนที่สุดสำหรับบทบาทในผลดีของการอดอาหาร และ FMDs ต่อมะเร็งคือการลดระดับของ IGF1 และกลูโคส ที่ระดับโมเลกุล การอดอาหารหรือ FMD จะลดลำดับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ รวมถึงการส่งสัญญาณ IGF1R�AKT�mTOR�S6K และ cAMP�PKA เพิ่ม autophagy ช่วยให้เซลล์ปกติทนต่อความเครียดและส่งเสริมภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง25,29,56,124

ความต้านทานต่อความเครียดที่แตกต่างกัน: การเพิ่มความทนทานต่อเคมีบำบัด

ออร์โธลอกเนื้องอกของยีสต์บางชนิด เช่น Ras และ Sch9 (ออร์โธล็อกเชิงหน้าที่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม S6K) สามารถลดความต้านทานความเครียดในสิ่งมีชีวิตจำลองได้27,28 นอกจากนี้ การกลายพันธุ์ที่กระตุ้น IGF1R, RAS, PI3KCA หรือ AKT หรือการยับยั้ง PTEN นั้นมีอยู่ในมะเร็งในมนุษย์ส่วนใหญ่10 เมื่อรวมกันแล้วสิ่งนี้นำไปสู่สมมติฐานที่ว่าความอดอยากทำให้เกิดผลตรงกันข้ามในมะเร็งกับเซลล์ปกติในแง่ของความสามารถในการทนต่อความเครียดของเซลล์ ซึ่งรวมถึงเคมีบำบัด กล่าวอีกนัยหนึ่ง ความอดอยากอาจนำไปสู่ ดิฟเฟอเรนเชียล ความต้านทานความเครียด (DSR) ระหว่างเซลล์ปกติและเซลล์มะเร็ง

ตามสมมติฐานของ DSR เซลล์ปกติตอบสนองต่อความอดอยากโดยการลดการควบคุมการงอกขยายที่เกี่ยวข้องและการสร้างไบโอโซมและ/หรือยีนการประกอบ ซึ่งบังคับให้เซลล์เข้าสู่โหมดการบำรุงรักษาตนเองและป้องกันพวกเขาจากความเสียหายที่เกิดจากเคมีบำบัด รังสีบำบัด และสารพิษอื่นๆ ในทางตรงกันข้าม ในเซลล์มะเร็ง โหมดการดูแลตนเองนี้ป้องกันได้ด้วยการเปลี่ยนแปลงของเนื้องอก ซึ่งทำให้เกิดการยับยั้งเส้นทางการตอบสนองต่อความเครียดที่เป็นส่วนประกอบ 12 (รูปที่ 1) สอดคล้องกับแบบจำลอง DSR ความอดอยากในระยะสั้นหรือการลบโปรโต-อองโคจีน คู่หู (นั่นคือ Sch9 หรือทั้ง Sch9 และ Ras2) เพิ่มการป้องกันของ Saccharomyces cerevisiae ต่อความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันหรือยาเคมีบำบัดได้ถึง 100 เท่า เมื่อเทียบกับเซลล์ยีสต์ที่แสดงออกถึงยีนที่ออกฤทธิ์เป็นส่วนประกอบ ของคู่กัน ราส2วัล19.

ได้ผลลัพธ์ที่คล้ายคลึงกันในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม: การได้รับสารที่มีน้ำตาลกลูโคสต่ำช่วยป้องกันเซลล์ glia ของหนูเมาส์หลักจากความเป็นพิษจากไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์หรือไซโคลฟอสฟาไมด์ (เคมีบำบัดที่มีสารออกซิเดชัน) แต่ไม่ได้ปกป้องเซลล์มะเร็งไกลโอมาของหนู หนู หนู และเซลล์มะเร็งนิวโรบลาสโตมา สอดคล้องกับข้อสังเกตเหล่านี้ วัน 2 การอดอาหารช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของหนูที่ได้รับการรักษาด้วย etoposide ขนาดสูงได้อย่างมีประสิทธิภาพ เมื่อเทียบกับหนูที่ไม่อดอาหาร และเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของ neuroblastoma การปลูกถ่ายอวัยวะ หนูเปรียบเทียบกับหนูที่มีเนื้องอกที่ไม่อดอาหาร12.

การศึกษาในภายหลังพบว่าการส่งสัญญาณ IGF1 ที่ลดลงเพื่อตอบสนองต่อการอดอาหารจะปกป้องเกลียและเซลล์ประสาทปฐมภูมิ แต่ไม่ใช่เซลล์ไกลโอมาและเซลล์นิวโรบลาสโตมา จากไซโคลฟอสฟาไมด์และจากสารประกอบโปรออกซิเดชัน และปกป้องไฟโบรบลาสต์ของตัวอ่อนของหนูจากด็อกโซรูบิซิน29 หนูที่ขาด IGF1 ของตับ (LID) สัตว์ดัดแปลงพันธุกรรมที่มีการลบยีน Igf1 ของตับตามเงื่อนไขที่แสดงระดับ IGF70 ที่ไหลเวียนในกระแสเลือดลดลง 80�1% (ระดับที่ใกล้เคียงกับที่ทำได้โดยการอดอาหารอย่างรวดเร็ว 72 ชั่วโมงในหนูเมาส์ 29,125 ชั่วโมง) XNUMX ได้รับการคุ้มครอง ยาเคมีบำบัดสามในสี่ที่ได้รับการทดสอบ รวมทั้ง doxorubicin

การศึกษาทางจุลกายวิภาคแสดงให้เห็นสัญญาณของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เกิดจาก doxorubicin ในหนูควบคุมที่ได้รับการรักษาด้วย doxorubicin เท่านั้น แต่ไม่พบในหนูทดลอง LID ในการทดลองกับสัตว์ที่มีเนื้องอกที่รักษาด้วย doxorubicin ไม่พบความแตกต่างในแง่ของความก้าวหน้าของโรคระหว่างกลุ่มควบคุมและหนูทดลอง LID ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์มะเร็งไม่ได้รับการปกป้องจากเคมีบำบัดด้วยระดับ IGF1 ที่ลดลง อีกครั้งหนึ่ง หนูเมาส์ LID ที่มีเนื้องอกมีความได้เปรียบในการเอาชีวิตรอดที่โดดเด่นเมื่อเปรียบเทียบกับสัตว์ควบคุม เนื่องมาจากความสามารถในการทนต่อความเป็นพิษของโดโซรูบิซิน29 ดังนั้น โดยรวมแล้ว ผลลัพธ์เหล่านี้ยืนยันว่าการปรับลด IGF1 เป็นกลไกสำคัญที่การอดอาหารจะเพิ่มความทนทานต่อยาเคมีบำบัด

สารยับยั้งทั้ง dexamethasone และ mTOR ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษามะเร็ง เนื่องมาจากประสิทธิภาพในการต่อต้านการอาเจียนและ ป้องกัน allergics (นั่นคือ คอร์ติโคสเตียรอยด์) หรือสำหรับพวกเขา ต้านเนื้องอก คุณสมบัติ (นั่นคือคอร์ติโคสเตียรอยด์และสารยับยั้ง mTOR) อย่างไรก็ตาม ผลข้างเคียงหลักและมักจำกัดปริมาณยาคือ hyperglycaemia. สอดคล้องกับแนวคิดที่ว่าเพิ่มระดับกลูโคส�cAMP� PKA การส่งสัญญาณ ลดการดื้อต่อความเป็นพิษของยาเคมีบำบัด12,26,126 ทั้ง dexamethasone และ rapamycin เพิ่มความเป็นพิษของ doxorubicin ใน cardiomyocytes ของหนูและหนูเมาส์26. ที่น่าสนใจคือเป็นไปได้ที่จะย้อนกลับความเป็นพิษดังกล่าวโดยการลดระดับน้ำตาลในเลือดผ่านการอดอาหารหรือการฉีดอินซูลิน26

การแทรกแซงเหล่านี้ลดกิจกรรม PKA ในขณะที่เพิ่มกิจกรรม AMPK และด้วยเหตุนี้จึงเปิดใช้งาน EGR1 ซึ่งบ่งชี้ว่าการส่งสัญญาณ cAMP� PKA ไกล่เกลี่ย DSR ที่เกิดจากการอดอาหารผ่าน EGR1 (อ้างอิงที่ 26) EGR1 ยังส่งเสริมการแสดงออกของเปปไทด์เกี่ยวกับหัวใจ เช่น atrial natriuretic peptide (ANP) และ natriuretic peptide (BNP) ชนิด B ในเนื้อเยื่อหัวใจ ซึ่งก่อให้เกิดการดื้อต่อ doxorubicin นอกจากนี้ การอดอาหารและ/หรือ FMD อาจปกป้องหนูจากโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดที่เกิดจาก doxorubicin โดยการกระตุ้น autophagy ซึ่งอาจส่งเสริมสุขภาพของเซลล์โดยการลดการผลิต reactive oxygen species (ROS) ผ่านการกำจัดไมโตคอนเดรียที่ผิดปกติและโดยการกำจัดมวลรวมที่เป็นพิษ

นอกจากการลดความเป็นพิษที่เกิดจากเคมีบำบัดในเซลล์และการอยู่รอดที่เพิ่มขึ้นของหนูที่ได้รับเคมีบำบัดแล้ว วัฏจักรของการอดอาหารยังกระตุ้นให้เกิดการสร้างใหม่ของไขกระดูกและป้องกันการกดภูมิคุ้มกันที่เกิดจากไซโคลฟอสฟาไมด์ในลักษณะที่เกี่ยวข้องกับ PKA และที่เกี่ยวข้องกับ IGF1 ดังนั้น ผลพรีคลินิกที่น่าสนใจจึงบ่งชี้ถึงศักยภาพของการอดอาหารและ FMDs เพื่อเพิ่มความทนทานต่อยาเคมีบำบัดและเพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่สำคัญ เนื่องจากข้อมูลทางคลินิกเบื้องต้นให้การสนับสนุนศักยภาพนี้ต่อไป การศึกษาพรีคลินิกเหล่านี้จึงสร้างเหตุผลที่แข็งแกร่งสำหรับการประเมิน FMD ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มี TEAE เป็นจุดสิ้นสุดหลัก

การทำให้ไวต่อความเครียดที่แตกต่างกัน: เพิ่มการตายของเซลล์มะเร็ง

หากใช้เพียงอย่างเดียว การแทรกแซงด้านอาหารส่วนใหญ่ รวมถึงการอดอาหารและ FMD มีผลจำกัดต่อการลุกลามของมะเร็ง จากสมมติฐานของ Differential stress sensitization (DSS) พบว่าการถือศีลอดหรือ FMD ร่วมกับการรักษาครั้งที่สองมีแนวโน้มดีขึ้นมาก 11,12 สมมติฐานนี้คาดการณ์ว่าในขณะที่เซลล์มะเร็งสามารถปรับตัวให้เข้ากับออกซิเจนและความเข้มข้นของสารอาหารที่จำกัด เซลล์มะเร็งหลายประเภทไม่สามารถดำเนินการเปลี่ยนแปลงที่จะช่วยให้อยู่รอดในสภาพแวดล้อมที่ขาดสารอาหารและเป็นพิษที่เกิดจากการรวมกันของการอดอาหารและเคมีบำบัด , ตัวอย่างเช่น. การทดลองในระยะแรกในมะเร็งเต้านม เมลาโนมา และ เซลล์ไกลโอมาพบการเพิ่มขึ้นที่ขัดแย้งในการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการงอกขยาย หรือการสร้างชีวภาพของไรโบโซมและยีนการประกอบในการตอบสนองต่อการอดอาหาร11,12 การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวมาพร้อมกับการเปิดใช้งาน AKT และ S6K ที่ไม่คาดคิด แนวโน้มที่จะสร้างความเสียหาย ROS และ DNA และ อาการแพ้ กับยาทำลายดีเอ็นเอ (ผ่าน DSS)11.

เราถือว่าการตอบสนองที่ไม่เหมาะสมของเซลล์มะเร็งต่อสภาวะที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งรวมถึงการลดระดับ IGF1 และระดับกลูโคสที่เกิดจากการอดอาหารหรือ FMDs เป็นกลไกสำคัญที่อยู่เบื้องหลัง ต้านเนื้องอก คุณสมบัติของการแทรกแซงด้านอาหารเหล่านี้และประโยชน์ที่เป็นไปได้สำหรับการแยกผลของการรักษาต้านมะเร็งในเซลล์ปกติกับเซลล์มะเร็ง11,12 (รูปที่ 1) ตามสมมติฐานของ DSS รอบการอดอาหารเป็นระยะหรือของ FMDs ก็เพียงพอแล้วที่จะชะลอการเจริญเติบโตของหลายประเภท เนื้องอก เซลล์ ตั้งแต่สายพันธุ์ของเซลล์เนื้องอกที่เป็นของแข็งไปจนถึงเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวลิมฟอยด์ ในหนูเมาส์ และที่สำคัญที่สุดคือเพื่อทำให้เซลล์มะเร็งไวต่อยาเคมีบำบัด การฉายรังสี และสารยับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKIs)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128, XNUMX.

ด้วยการลดความพร้อมใช้งานของกลูโคสและเพิ่มกรดไขมัน ?-ออกซิเดชัน การอดอาหาร หรือ FMDs ยังส่งเสริมการเปลี่ยนจากแอโรบิกไกลโคไลซิส (Warburg effect) ไปเป็นปฏิกิริยาออกซิเดชันฟอสโฟรีเลชันของไมโตคอนเดรียในเซลล์มะเร็ง ซึ่งจำเป็นสำหรับการรักษาการเติบโตของเซลล์มะเร็งในสภาพแวดล้อมที่มีสารอาหารต่ำที่สุด50 (รูปที่ 2). สวิตช์นี้นำไปสู่การผลิต ROS ที่เพิ่มขึ้น11 อันเป็นผลมาจากกิจกรรมการหายใจของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้น และอาจเกี่ยวข้องกับการลดลงของศักยภาพรีดอกซ์ของเซลล์เนื่องจากการสังเคราะห์กลูตาไธโอนที่ลดลงจากไกลโคไลซิสและเส้นทางเพนโตส ฟอสเฟต50 ผลรวมของการเสริม ROS และการป้องกันสารต้านอนุมูลอิสระที่ลดลงจะช่วยเพิ่มความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในเซลล์มะเร็งและขยายกิจกรรมของเคมีบำบัด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เนื่องจากกิจกรรมไกลโคไลติกสูงที่แสดงให้เห็นโดยการผลิตแลคเตทสูงเป็นการพยากรณ์ถึงความก้าวร้าวและแนวโน้มการแพร่กระจายในมะเร็งหลายชนิด129 ผลการต่อต้าน Warburg จากการอดอาหารหรือ FMD มีศักยภาพที่จะมีผลโดยเฉพาะอย่างยิ่งกับมะเร็งที่ลุกลามและลุกลาม

นอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงในการเผาผลาญอาหาร การอดอาหารหรือ FMD ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ที่สามารถส่งเสริม DSS ในเซลล์มะเร็งตับอ่อนได้ การถือศีลอดเพิ่มระดับการแสดงออกของ สมดุล ตัวขนส่งนิวคลีโอไซด์ 1 (ENT1) ซึ่งเป็นตัวขนส่งของเจมซิตาไบน์ผ่านเยื่อหุ้มพลาสมา ซึ่งนำไปสู่กิจกรรมที่ดีขึ้นของยานี้128 ในเซลล์มะเร็งเต้านม การอดอาหารทำให้เกิดการดัดแปลงโดยอาศัย SUMO2 และ/หรือการดัดแปลงโดยอาศัย SUMO3 ของ REV1, DNA polymerase และโปรตีนที่จับ p53 127 การปรับเปลี่ยนนี้ลดความสามารถของ REV1 ในการยับยั้ง p53 ซึ่งนำไปสู่การถอดรหัสยีน pro-apoptotic ที่เป็นสื่อกลางโดยอาศัย p53 เพิ่มขึ้น และสุดท้ายคือการตายของเซลล์มะเร็ง (รูปที่ 2) การถือศีลอดยังเพิ่มความสามารถของ TKI ที่บริหารให้โดยทั่วไปเพื่อหยุดการเจริญเติบโตและ/หรือการตายของเซลล์มะเร็งด้วยการเสริมสร้างความเข้มแข็งในการยับยั้งการส่งสัญญาณ MAPK และด้วยเหตุนี้จึงขัดขวางการแสดงออกของยีนที่ขึ้นกับปัจจัยการถอดรหัส E2F แต่ยังโดยการลดการรับกลูโคส 17,54 ด้วย

ในที่สุด การอดอาหารสามารถเพิ่มการควบคุมตัวรับเลปตินและปลายน้ำของมัน การส่งสัญญาณ ผ่านโปรตีน PR/SET โดเมน 1 (PRDM1) และด้วยเหตุนี้ยับยั้งการเริ่มต้นและย้อนกลับการลุกลามของเซลล์บีและทีเซลล์เฉียบพลันลิมโฟบลาสติก โรคมะเร็งในโลหิต (ทั้งหมด) แต่ไม่ใช่ของ myeloid เฉียบพลัน โรคมะเร็งในโลหิต (เอเอ็มแอล)55. น่าสนใจ การศึกษาอิสระแสดงให้เห็นว่าสารตั้งต้นของเซลล์บีแสดงสถานะของข้อจำกัดเรื้อรังในกลูโคสและแหล่งพลังงานที่กำหนดโดยปัจจัยการถอดรหัส PAX5 และ IKZF1 (อ้างอิง 130) การกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนทั้งสองนี้ ซึ่งมีอยู่ในมากกว่า 80% ของกรณีของ pre-B cell ALL แสดงให้เห็นว่าเพิ่มการดูดซึมกลูโคสและระดับ ATP อย่างไรก็ตาม การสร้าง PAX5 และ IKZF1 ใหม่ในเซลล์ preB-ALL ทำให้เกิดวิกฤตด้านพลังงานและการตายของเซลล์ ร่วมกับการศึกษาก่อนหน้านี้ งานนี้บ่งชี้ว่า ALL อาจไวต่อการจำกัดสารอาหารและพลังงานที่กำหนดโดยการอดอาหาร ซึ่งอาจเป็นตัวแทนของผู้สมัครทางคลินิกที่ดีสำหรับการทดสอบประสิทธิภาพของการอดอาหารหรือ FMD

โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีความเป็นไปได้ที่เซลล์มะเร็งหลายชนิด รวมทั้ง AML29 สามารถได้รับการต่อต้านโดยการหลีกเลี่ยงการเปลี่ยนแปลงเมตาบอลิซึมที่กำหนดโดยการอดอาหารหรือ FMD ความเป็นไปได้ที่จะเพิ่มขึ้นอีกโดยความแตกต่างทางเมตาบอลิซึมที่เป็นลักษณะของมะเร็งหลายชนิด129 ดังนั้น เป้าหมายหลักสำหรับอนาคตอันใกล้นี้คือการระบุชนิดของมะเร็งที่อ่อนแอที่สุดต่อสูตรอาหารเหล่านี้โดยใช้ไบโอมาร์คเกอร์ ในทางกลับกัน เมื่อรวมกับการรักษามาตรฐาน การอดอาหารหรือ FMDs ไม่ค่อยทำให้เกิดการต่อต้านในแบบจำลองของหนูที่เป็นมะเร็ง และการดื้อต่อการอดอาหารร่วมกับเคมีบำบัดก็เป็นเรื่องผิดปกติในการศึกษาในหลอดทดลอง โดยเน้นย้ำถึงความสำคัญของการระบุการรักษาที่ เมื่อรวมกับ FMDs จะส่งผลให้เกิดพิษร้ายแรงต่อเซลล์มะเร็ง โดยมีความเป็นพิษน้อยที่สุดต่อเซลล์และเนื้อเยื่อปกติ11,17,50,55�57,59,124

การเพิ่มภูมิคุ้มกันต้านเนื้องอกด้วยการอดอาหารหรือ FMD

ข้อมูลล่าสุดชี้ให้เห็นว่าการอดอาหารหรือ FMD ด้วยตัวเองและในระดับที่มากขึ้นเมื่อรวมกับเคมีบำบัดจะกระตุ้นการขยายตัวของต้นกำเนิดของต่อมน้ำเหลืองและส่งเสริม เนื้องอก การโจมตีทางภูมิคุ้มกันด้วยกลไกต่างๆ 25,56,60,124 FMD ลดการแสดงออกของ HO1 ซึ่งเป็นโปรตีนที่ให้การป้องกันความเสียหายจากปฏิกิริยาออกซิเดชันและการตายของเซลล์ในเซลล์มะเร็ง ในร่างกาย แต่เพิ่มการแสดงออกของ HO1 ในเซลล์ปกติ124,131 การปรับลด HO1 ในเซลล์มะเร็งเป็นสื่อกลางในการเกิดปฏิกิริยาเคมีที่เหนี่ยวนำโดย FMD โดยการเพิ่ม CD8+ ความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับเซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมของเนื้องอก CD124+ ซึ่งอาจอำนวยความสะดวกโดยการปรับลดกฎระเบียบของทีเซลล์2 (รูปที่ 56) การศึกษาอื่นซึ่งยืนยันความสามารถในการอดอาหารหรือ FMDs และการเลียนแบบ CR เพื่อปรับปรุงการเฝ้าระวังภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง บอกเป็นนัยว่าผลต้านมะเร็งของการอดอาหารหรือ FMD อาจนำไปใช้กับมะเร็งที่มีความสามารถ autophagy แต่ไม่ autophagy-deficient สุดท้าย การศึกษาล่าสุดเกี่ยวกับการอดอาหารแบบสลับวันเป็นเวลา 2 สัปดาห์ในแบบจำลองมะเร็งลำไส้ใหญ่ของหนูแสดงให้เห็นว่า การเปิดใช้งาน autophagy ในเซลล์มะเร็งนั้น การอดอาหารจะลดการแสดงออกของ CD73 และทำให้การผลิตอะดีโนซีนกดภูมิคุ้มกันลดลงโดยเซลล์มะเร็ง60 ในที่สุด การปรับลด CD73 ผ่านการอดอาหารก็แสดงให้เห็นเพื่อป้องกันการเปลี่ยนมาโครฟาจเป็นฟีโนไทป์ภูมิคุ้มกัน M2 (รูปที่ 2) บนพื้นฐานของการศึกษาเหล่านี้ น่าสนใจที่จะคาดเดาว่า FMD อาจมีประโยชน์อย่างยิ่งแทนหรือใช้ร่วมกับสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกัน 132 วัคซีนมะเร็งหรือยาอื่น ๆ ที่กระตุ้น ต้านเนื้องอก ภูมิคุ้มกัน รวมทั้งเคมีบำบัดทั่วไปบางชนิด133.

อาหารต้านมะเร็งในหนูทดลอง

โดยรวมแล้ว ผลการศึกษาพรีคลินิกของการอดอาหารหรือ FMDs ในแบบจำลองมะเร็งในสัตว์ รวมถึงแบบจำลองสำหรับมะเร็งระยะแพร่กระจาย (ตารางที่ 2) แสดงให้เห็นว่าการอดอาหารเป็นระยะหรือ FMD มีผลต้านมะเร็งเยื่อหุ้มปอดและกระตุ้นการทำงานของเคมีบำบัดและ TKI ในขณะที่ให้ผลในการป้องกันและการสร้างใหม่ ในหลายอวัยวะ22,25. การบรรลุผลแบบเดียวกันโดยไม่ต้องอดอาหารและ/หรือ FMDs จะต้องมีการระบุตัวตนก่อน จากนั้นจึงใช้ยาที่มีประสิทธิภาพ มีราคาแพง และมักเป็นพิษหลายตัว และอาจจะไม่มีข้อได้เปรียบในการกระตุ้นการปกป้องเซลล์ให้แข็งแรง เป็นที่น่าสังเกตว่าในการศึกษาอย่างน้อยสองครั้ง การอดอาหารร่วมกับเคมีบำบัดได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นการแทรกแซงเพียงอย่างเดียวที่สามารถบรรลุถึงการถดถอยของเนื้องอกอย่างสมบูรณ์หรือการรอดชีวิตในระยะยาวในส่วนที่สม่ำเสมอของสัตว์ที่บำบัด11,59

KDs เรื้อรังยังแสดง a เนื้องอก ผลการชะลอการเจริญเติบโตเมื่อใช้เป็นยาเดี่ยว โดยเฉพาะในหนูเมาส์ที่เป็นมะเร็งสมอง77,78,80�82,84,134 กลิโอมาในหนูเมาส์ที่รักษาใน KD เรื้อรังได้ลดการแสดงออกของเครื่องหมายออกซิเจนคาร์บอนิกแอนไฮไดเรส 9 และปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน 1?, การกระตุ้นปัจจัยนิวเคลียร์-?B ที่ลดลงและการแสดงออกของเครื่องหมายหลอดเลือดลดลง (นั่นคือ ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตบุผนังหลอดเลือดที่บุผนังหลอดเลือด 2, เมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน 2 และวิเมนติน)86. ในรูปแบบเมาส์ในกะโหลกศีรษะของ glioma หนูที่เลี้ยงด้วย KD แสดงเพิ่มขึ้น เนื้องอก-ปฏิกิริยา การตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัวที่อาศัยโดยหลักโดยเซลล์ CD8+ T79 KDs ถูกแสดงเพื่อปรับปรุงกิจกรรมของ carboplatin, cyclophosphamide และ radiotherapy ใน glioma, มะเร็งปอด และ โมเดลหนูเมาส์ neuroblastoma73�75,135 นอกจากนี้ การศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่า KD อาจมีประโยชน์มากเมื่อใช้ร่วมกับสารยับยั้ง PI3K72 โดยการปิดกั้นอินซูลิน การส่งสัญญาณสารเหล่านี้ส่งเสริมการสลายตัวของไกลโคเจนในตับและป้องกันการดูดซึมกลูโคสในกล้ามเนื้อโครงร่างซึ่งนำไปสู่ภาวะชั่วคราว hyperglycaemia และการหลั่งอินซูลินเพื่อชดเชยจากตับอ่อน (ปรากฏการณ์ที่เรียกว่า “อินซูลินป้อนกลับ”) ในทางกลับกันสิ่งนี้ ยก ในระดับอินซูลินซึ่งสามารถยืดเยื้อได้ โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีภาวะดื้อต่ออินซูลิน จะกระตุ้น PI3K�mTOR อีกครั้ง การส่งสัญญาณ in เนื้องอกดังนั้นจึงจำกัดประโยชน์ของสารยับยั้ง PI3K อย่างมาก KD แสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิผลอย่างมากในการป้องกันการตอบสนองของอินซูลินในการตอบสนองต่อยาเหล่านี้ และเพื่อปรับปรุงการออกฤทธิ์ต้านมะเร็งในหนูเมาส์อย่างมาก สุดท้าย จากการศึกษาในแบบจำลอง cachexia ที่เกิดจากเนื้องอกในหนู (เนื้องอก MAC16) KDs สามารถช่วยป้องกันการสูญเสียมวลกายที่มีไขมันและไม่ใช่ไขมันในผู้ป่วยมะเร็ง85

CR ลดการเกิดเนื้องอกในแบบจำลองมะเร็งของหนูเมาส์โดยพันธุกรรม, แบบจำลองหนูเมาส์ที่มีการสร้างเนื้องอกที่เกิดขึ้นเองและแบบจำลองหนูเมาส์ที่เป็นมะเร็งที่เหนี่ยวนำด้วยสารก่อมะเร็ง เช่นเดียวกับในลิง 91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138 ในทางตรงกันข้าม การศึกษาพบว่า CR จากวัยกลางคนเพิ่มอุบัติการณ์ของเนื้องอกในพลาสมาเซลล์ในหนูเมาส์ C57Bl/6 139 ได้จริง อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาเดียวกัน CR ยังยืดอายุขัยสูงสุดได้ประมาณ 15% และอุบัติการณ์มะเร็งที่เพิ่มขึ้นที่สังเกตพบนั้นเกิดจากการที่อายุขัยยืนยาวขึ้นของหนูที่ได้รับ CR ซึ่งเป็นอายุที่ เนื้องอก-แบริ่ง หนูที่ได้รับ CR ตายและร้อยละของ เนื้องอก-แบริ่ง หนูที่ได้รับ CR ที่เสียชีวิต ดังนั้น ผู้เขียนสรุปว่า CR อาจชะลอการส่งเสริมและ/หรือความก้าวหน้าของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่มีอยู่ การวิเคราะห์เมตาที่เปรียบเทียบ CR เรื้อรังกับ CR แบบไม่ต่อเนื่องในแง่ของความสามารถในการป้องกันมะเร็งในสัตว์ฟันแทะ สรุปว่า CR ที่ไม่ต่อเนื่องนั้นมีประสิทธิภาพมากกว่าในแบบจำลองเมาส์ที่ดัดแปลงพันธุกรรม แต่มีประสิทธิผลน้อยกว่าในแบบจำลองหนูที่เหนี่ยวนำด้วยสารเคมี90 CR แสดงว่าช้า เนื้องอก การเจริญเติบโตและ/หรือเพื่อขยายการรอดชีวิตของหนูเมาส์ในแบบจำลองหนูที่เป็นมะเร็งต่างๆ ซึ่งรวมถึงมะเร็งรังไข่และตับอ่อน140,94และนิวโรบลาสโตมา81

อย่างสำคัญ CR ปรับปรุงการออกฤทธิ์ของการรักษาต้านมะเร็งในแบบจำลองมะเร็งหลายแบบ รวมถึงการออกฤทธิ์ของแอนติบอดี antiIGF1R (กานิทูแมบ) ที่ต้านมะเร็งต่อมลูกหมาก141, ไซโคลฟอสฟาไมด์ที่ต้านเซลล์นิวโรบลาสโต 135 และการยับยั้ง autophagy ในการปลูกถ่ายวิวิธพันธุ์ของ HRAS-G12V ที่เปลี่ยนรูปเซลล์เยื่อบุผิวไตของหนูเมาส์ที่เป็นอมตะ100 อย่างไรก็ตาม CR หรือ KD ร่วมกับการรักษามะเร็งดูเหมือนจะมีประสิทธิภาพน้อยกว่าการอดอาหาร การศึกษาด้วยเมาส์พบว่า ตรงกันข้ามกับการอดอาหารเพียงอย่างเดียว CR เพียงอย่างเดียวไม่สามารถลดการเจริญเติบโตของ GL26 mouse gliomas ที่เติบโตใต้ผิวหนังได้ และในทางตรงกันข้ามกับการอดอาหารระยะสั้น CR ไม่ได้เพิ่มกิจกรรมของ cisplatin ต่อเต้านม 4T1 ใต้ผิวหนัง เนื้องอก51. ในการศึกษาเดียวกัน การอดอาหารยังได้รับการพิสูจน์ว่ามีประสิทธิภาพมากกว่า CR และ KD อย่างมากในการเพิ่มความทนทานของ doxorubicin51 แม้ว่าการถือศีลอดหรือ FMD แต่ CR และ KD มีแนวโน้มที่จะกระทำการและปรับเปลี่ยนการทับซ้อนกัน การส่งสัญญาณ วิถีทาง การอดอาหาร หรือ FMD อาจส่งผลกระทบต่อกลไกดังกล่าวในรูปแบบที่รุนแรงมากขึ้นในช่วงระยะเฉียบพลันที่รุนแรงเป็นระยะเวลาสูงสุดสองสามวัน

ระยะของการให้อาหารสามารถแล้ว โปรดปราน การฟื้นตัวของสภาวะสมดุลของสิ่งมีชีวิตทั้งหมด แต่ยังกระตุ้นและกระตุ้นกลไกที่สามารถส่งเสริมการรับรู้และการกำจัดของ เนื้องอก และสร้างเซลล์ที่แข็งแรงขึ้นใหม่ CR และ KD เป็นวิธีการแทรกแซงแบบเรื้อรังที่สามารถกดเส้นทางการรับสารอาหารในระดับปานกลางเท่านั้น อาจไม่ถึงเกณฑ์ที่จำเป็นในการปรับปรุงผลกระทบของยาต้านมะเร็ง ในขณะที่สร้างภาระหนักและมักจะทำให้น้ำหนักลดลงอย่างต่อเนื่อง CR และ KD ในฐานะสูตรอาหารเรื้อรังในผู้ป่วยมะเร็งนั้นยากที่จะนำไปใช้และอาจมีความเสี่ยงต่อสุขภาพ CR มีแนวโน้มที่จะนำไปสู่การสูญเสียมวลร่างกายติดมันอย่างรุนแรงและการลดลงของฮอร์โมนสเตียรอยด์และการทำงานของภูมิคุ้มกันอาจลดลง142 KDs เรื้อรังมีความเกี่ยวข้องกับความคล้ายคลึงกันแม้ว่าจะมีผลข้างเคียงที่รุนแรงน้อยกว่า143 ดังนั้นการอดอาหารเป็นระยะและรอบ FMD ที่กินเวลาน้อยกว่า 5 วันร่วมกับการรักษาแบบมาตรฐานมีศักยภาพสูงในการปรับปรุงการรักษามะเร็งในขณะที่ลดผลข้างเคียง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง สิ่งสำคัญคือต้องศึกษาผลของการรวมกันของ FMD เป็นระยะ, KD เรื้อรัง และ การรักษามาตรฐาน โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการรักษามะเร็งที่ลุกลามอย่าง glioma

การถือศีลอดและ FMDs ในการป้องกันมะเร็ง

การศึกษาทางระบาดวิทยาและการศึกษาในสัตว์ รวมทั้งลิง 108,109,144 และมนุษย์สนับสนุนแนวคิดที่ว่า CR เรื้อรังและการอดอาหารเป็นระยะๆ และ/หรือ FMD อาจมีผลในการป้องกันมะเร็งในมนุษย์ อย่างไรก็ตาม CR แทบจะไม่สามารถนำไปใช้ในประชากรทั่วไปได้ เนื่องจากประเด็นเรื่องการปฏิบัติตามกฎระเบียบและผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น115 ดังนั้น ในขณะที่คำแนะนำตามหลักฐานของอาหารที่ต้องการ (หรือที่ควรหลีกเลี่ยง) รวมทั้งคำแนะนำในการใช้ชีวิตเพื่อลดความเสี่ยงของโรคมะเร็งกำลังเป็นที่ยอมรับ6,8,9,15 เป้าหมายในตอนนี้คือการระบุและ, อาจจะเป็นมาตรฐานที่ยอมรับได้อย่างดี, เป็นระยะ การควบคุมอาหารที่มีผลข้างเคียงน้อยหรือไม่มีเลย และประเมินประสิทธิภาพในการป้องกันมะเร็งในการศึกษาทางคลินิก

ดังที่กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ วัฏจักร FMD ทำให้เกิดการปรับ IGF1 และกลูโคสที่ลดลง และการเพิ่มขึ้นของ IGFBP1 และร่างกายของคีโตน ซึ่งคล้ายกับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดจากการอดอาหาร และเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการตอบสนองต่อการอดอาหาร22 เมื่อหนู C57Bl/6 (ซึ่งเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติ เนื้องอกโดยเฉพาะอย่างยิ่งมะเร็งต่อมน้ำเหลืองเมื่ออายุมากขึ้น) ได้รับการป้อน FMD ดังกล่าวเป็นเวลา 4 วันเดือนละสองครั้งโดยเริ่มตั้งแต่วัยกลางคนและอาหารในช่วงระหว่างวัฏจักร FMD อุบัติการณ์ของเนื้องอกลดลงจากประมาณ 70% ในหนูที่ได้รับการควบคุม ควบคุมอาหารให้หนูทดลองในกลุ่ม FMD ประมาณ 40% (ลดลงโดยรวม 43%)22 นอกจากนี้ FMD ได้เลื่อนการเกิดการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกออกไปนานกว่า 3 เดือน และจำนวนสัตว์ที่มีรอยโรคผิดปกติหลายตัวในกลุ่มควบคุมมีมากกว่าสามเท่าเมื่อเทียบกับในหนูทดลอง FMD ซึ่งบ่งชี้ว่าจำนวนมาก เนื้องอก ในหนูทดลอง FMD มีความก้าวร้าวหรืออ่อนโยนน้อยกว่า

การศึกษาก่อนหน้าของการอดอาหารแบบสลับวันซึ่งดำเนินการในหนูวัยกลางคนเป็นเวลาทั้งหมด 4 เดือน ยังพบว่าการอดอาหารช่วยลดอุบัติการณ์ของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง โดยนำมาจาก 33% (สำหรับหนูควบคุม) เป็น 0% (ในการอดอาหาร สัตว์ต่างๆ) 145 แม้ว่าการศึกษาจะเป็นระยะเวลาสั้น ๆ ก็ตาม ไม่ทราบว่าวิธีการอดอาหารนี้ป้องกันหรือเพียงแค่ทำให้ล่าช้า เนื้องอก เริ่มมีอาการ นอกจากนี้ การอดอาหารแบบสลับวันกำหนด 15 วันต่อเดือนของการอดอาหารด้วยน้ำเพียงอย่างเดียว ในขณะที่ในการทดลอง FMD ที่อธิบายข้างต้น หนูถูกวางในอาหารที่ให้อาหารในปริมาณที่จำกัดเพียง 8 วันต่อเดือน ในมนุษย์ 3 รอบของ FMD 5 วันเดือนละครั้งแสดงให้เห็นเพื่อลดความอ้วนในช่องท้องและเครื่องหมายของการอักเสบตลอดจน IGF1 และระดับกลูโคสในอาสาสมัครที่มีระดับของเครื่องหมายเหล่านี้สูง 62 ซึ่งบ่งชี้ว่าการใช้ FMD เป็นระยะอาจมี ผลเชิงป้องกันสำหรับมะเร็งที่เกี่ยวกับโรคอ้วนหรือการอักเสบ แต่ยังรวมถึงมะเร็งอื่นๆ ในมนุษย์ ตามที่แสดงสำหรับหนูทดลอง22

ดังนั้น ผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มของการศึกษาพรีคลินิกรวมกับข้อมูลทางคลินิกเกี่ยวกับผลกระทบของ FMD ต่อปัจจัยเสี่ยงสำหรับ ที่เกี่ยวข้องกับริ้วรอย โรคต่างๆ ซึ่งรวมถึงมะเร็ง62 ให้การสนับสนุนการศึกษาแบบสุ่มในอนาคตของ FMD ซึ่งอาจเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการป้องกันมะเร็ง ตลอดจนด้านอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับริ้วรอย ภาวะเรื้อรังในมนุษย์

การบังคับใช้ทางคลินิกในด้านเนื้องอกวิทยา

การศึกษาความเป็นไปได้สี่ครั้งของการอดอาหารและ FMDs ในผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดได้รับการตีพิมพ์ ณ วันนี้ 52,53,58,61 ในกรณีชุดผู้ป่วย 10 รายที่ตรวจพบมะเร็งชนิดต่างๆ ได้แก่ มะเร็งเต้านม ต่อมลูกหมาก มะเร็งรังไข่ มดลูก ปอด และมะเร็งหลอดอาหาร ที่อดอาหารโดยสมัครใจนานถึง 140 ชั่วโมงก่อนและ/หรือสูงสุด 56 ชั่วโมงหลังการให้เคมีบำบัด โดยไม่มีผลข้างเคียงที่ร้ายแรง มีการรายงานการอดอาหารนอกเหนือจากความหิวและความมึนงง58 ผู้ป่วย (หก) รายที่ได้รับเคมีบำบัดทั้งที่มีและไม่มีการอดอาหารรายงานว่าอาการเหนื่อยล้า ความอ่อนแอ และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในทางเดินอาหารลดลงอย่างมีนัยสำคัญขณะอดอาหาร นอกจากนี้ ในผู้ป่วยที่สามารถประเมินความก้าวหน้าของมะเร็งได้ การอดอาหารไม่ได้ป้องกันการลดลงของปริมาณเนื้องอกหรือตัวบ่งชี้มะเร็งที่เกิดจากเคมีบำบัด ในการศึกษาอื่น ผู้หญิง 13 คนที่เป็นมะเร็งเต้านม HER2 (หรือเรียกอีกอย่างว่า ERBB2) เป็นลบ มะเร็งเต้านมระยะที่ II/III ที่ได้รับ neo-adjuvant taxotere, adriamycin และ cyclophosphamide (TAC) ได้รับการสุ่มให้เร็ว (เฉพาะน้ำ) 24 ชั่วโมงก่อนและหลังเริ่มเคมีบำบัดหรือ เพื่อโภชนาการตามแนวทางมาตรฐาน52.

การอดอาหารระยะสั้นสามารถทนต่อยาได้ดี และลดจำนวนเม็ดเลือดแดงและเกล็ดเลือดเฉลี่ย 7 วันหลังจากทำเคมีบำบัด ที่น่าสนใจ ในการศึกษานี้ ระดับของ ?-H2AX (เครื่องหมายของความเสียหายของดีเอ็นเอ) เพิ่มขึ้น 30 นาทีหลังการให้เคมีบำบัดในเม็ดเลือดขาวจากผู้ป่วยที่ไม่อดอาหาร แต่ไม่พบในผู้ป่วยที่อดอาหาร ในการเพิ่มขนาดยาในผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดแบบแพลตตินัม ผู้ป่วย 20 ราย (ซึ่งได้รับการรักษาหลักสำหรับมะเร็งท่อปัสสาวะ มะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมเป็นหลัก) ได้รับการสุ่มให้อดอาหารเป็นเวลา 24, 48 หรือ 72 ชั่วโมง (แบ่งเป็น 48 ชั่วโมงก่อนทำเคมีบำบัดและ 24 ชั่วโมงหลังให้เคมีบำบัด )53. เกณฑ์ความเป็นไปได้ (กำหนดเป็นสามหรือมากกว่าในหกอาสาสมัครในแต่ละกลุ่มที่บริโภค? 200 กิโลแคลอรีต่อวันในช่วงเวลาที่รวดเร็วโดยไม่มีความเป็นพิษมากเกินไป) ความเป็นพิษจากการถือศีลอด ได้เกรดเสมอ 2 หรือต่ำกว่า ที่พบบ่อยที่สุดคือเมื่อยล้า ปวดหัว และ อาการวิงเวียนศีรษะ เช่นเดียวกับในการศึกษาก่อนหน้านี้ ความเสียหายของ DNA ที่ลดลง (ตามที่ตรวจพบโดยการทดสอบดาวหาง) ในเม็ดเลือดขาวจากผู้ที่อดอาหารเป็นเวลาอย่างน้อย 48 ชั่วโมง (เมื่อเทียบกับผู้ที่อดอาหารเพียง 24 ชั่วโมง) ก็สามารถตรวจพบได้ในการทดลองขนาดเล็กนี้ นอกจากนี้ยังมีการบันทึกแนวโน้มที่ไม่มีความสำคัญต่อภาวะนิวโทรพีเนียระดับ 3 หรือระดับ 4 ที่น้อยกว่าในผู้ป่วยที่อดอาหารเป็นเวลา 48 และ 72 ชั่วโมง เทียบกับผู้ที่อดอาหารเพียง 24 ชั่วโมงเท่านั้น

เมื่อเร็ว ๆ นี้ การทดลองทางคลินิกแบบไขว้แบบสุ่มได้ดำเนินการเพื่อประเมินผลกระทบของ FMD ต่อคุณภาพชีวิตและผลข้างเคียงของเคมีบำบัดในผู้ป่วยทั้งหมด 34 รายที่เป็นมะเร็งเต้านมหรือรังไข่61 FMD ประกอบด้วย ทุกวัน ปริมาณแคลอรี่ที่ได้รับ <400 กิโลแคลอรี โดยหลักคือน้ำผลไม้และน้ำซุป โดยเริ่มตั้งแต่ 36�48 ชั่วโมงก่อนเริ่มให้เคมีบำบัด และคงอยู่จนถึง 24 ชั่วโมงหลังจากสิ้นสุดการให้เคมีบำบัด ในการศึกษานี้ FMD ป้องกันเคมีบำบัดที่ชักนำให้คุณภาพชีวิตลดลง และยังลดความเหนื่อยล้าอีกด้วย อีกครั้งไม่มีรายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงของ FMD การทดลองทางคลินิกอื่นๆ ของ FMDs ร่วมกับเคมีบำบัดหรือกับการรักษาแบบออกฤทธิ์อื่น ๆ กำลังดำเนินการที่โรงพยาบาลในสหรัฐอเมริกาและยุโรป ส่วนใหญ่ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งต่อมลูกหมาก63,65�68 สิ่งเหล่านี้เป็นการศึกษาทางคลินิกแบบแขนเดียวเพื่อประเมินความปลอดภัยและความเป็นไปได้ของ FMD หรือการศึกษาทางคลินิกแบบสุ่มโดยเน้นที่ผลของ FMD ต่อความเป็นพิษของเคมีบำบัดหรือคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยในระหว่างที่ทำเคมีบำบัดเอง โดยรวมแล้ว การศึกษาเหล่านี้ได้ลงทะเบียนผู้ป่วยแล้วกว่า 300 ราย และคาดว่าผลการวิจัยครั้งแรกของพวกเขาจะพร้อมใช้งานในปี 2019

ความท้าทายในคลินิก

การศึกษาการถือศีลอดเป็นระยะหรือ FMD ในด้านเนื้องอกวิทยาไม่ได้ปราศจากความกังวล โดยเฉพาะอย่างยิ่งในความสัมพันธ์กับความเป็นไปได้ที่ระบบการปกครองควบคุมอาหารประเภทนี้จะทำให้เกิดภาวะทุพโภชนาการ sarcopenia และ cachexia ในผู้ป่วยที่มีแนวโน้มหรืออ่อนแอ (เช่น ผู้ป่วยที่มีอาการเบื่ออาหารอันเป็นผลมาจากเคมีบำบัด)18,19 อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีรายงานกรณีของการสูญเสียน้ำหนักที่รุนแรง (สูงกว่าระดับ 3) หรือภาวะทุพโภชนาการในการศึกษาทางคลินิกของการอดอาหารร่วมกับเคมีบำบัดที่เผยแพร่ ณ ตอนนี้ และผู้ป่วยเหล่านั้นที่เคยประสบกับการลดน้ำหนักระหว่างการอดอาหารมักจะมีน้ำหนักกลับคืนก่อน รอบต่อไปโดยไม่มีอันตรายที่ตรวจพบได้ อย่างไรก็ตาม เราขอแนะนำว่าควรให้การประเมินภาวะเบื่ออาหารและภาวะโภชนาการเป็นระยะโดยใช้แนวทางที่เป็นมาตรฐานทองคำ18,19,146�150 ควรเป็นส่วนสำคัญของการศึกษาเหล่านี้ และความบกพร่องทางโภชนาการที่ตามมาใดๆ ในผู้ป่วยที่ถือศีลอดและ/หรือ FMD จะได้รับการแก้ไขอย่างรวดเร็ว

สรุป

การอดอาหารเป็นระยะหรือ FMDs แสดงผลต้านมะเร็งอย่างสม่ำเสมอในแบบจำลองมะเร็งของหนูเมาส์ ซึ่งรวมถึงความสามารถในการกระตุ้นเคมีบำบัดและ TKI และกระตุ้นภูมิคุ้มกันต้านมะเร็ง วัฏจักร FMD เป็นไปได้มากกว่าการควบคุมอาหารแบบเรื้อรัง เนื่องจากช่วยให้ผู้ป่วยรับประทานอาหารได้อย่างสม่ำเสมอระหว่าง FMD รักษาอาหารตามปกติระหว่างรอบ และไม่ส่งผลให้น้ำหนักลดลงอย่างรุนแรง และอาจส่งผลเสียต่อระบบภูมิคุ้มกันและต่อมไร้ท่อ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในฐานะการรักษาแบบสแตนด์อโลน การอดอาหารเป็นระยะหรือรอบ FMD อาจแสดงประสิทธิภาพที่จำกัดในการต่อต้านเนื้องอกที่ก่อตัวขึ้น อันที่จริง ในหนู การอดอาหาร หรือ FMD ส่งผลต่อการลุกลามของมะเร็งหลายชนิดที่คล้ายคลึงกับเคมีบำบัด แต่เพียงอย่างเดียว แทบจะไม่ตรงกับผลที่ได้รับร่วมกับยารักษามะเร็ง ซึ่งอาจส่งผลให้รอดชีวิตโดยปราศจากมะเร็งได้11,59 ดังนั้น เราขอเสนอว่าเป็นการรวมกันของวัฏจักร FMD เป็นระยะ ๆ กับการรักษามาตรฐานซึ่งมีศักยภาพสูงสุดในการส่งเสริมการรอดชีวิตที่ปราศจากมะเร็งในผู้ป่วย ตามที่แนะนำโดยแบบจำลองเมาส์ 11,59 (รูปที่ 3)

การรวมกันนี้อาจมีพลังพิเศษด้วยเหตุผลหลายประการ: ประการแรก ยารักษาโรคมะเร็งและการรักษาอื่นๆ อาจมีประสิทธิภาพ แต่ผู้ป่วยส่วนหนึ่งไม่ตอบสนอง เนื่องจากเซลล์มะเร็งใช้กลยุทธ์การเผาผลาญทางเลือกที่นำไปสู่การรอดชีวิต โหมดเมตาบอลิซึมทางเลือกเหล่านี้รักษาได้ยากกว่ามากภายใต้สภาวะการอดอาหารหรือ FMD เนื่องจากความบกพร่องหรือการเปลี่ยนแปลงของกลูโคส กรดอะมิโนบางชนิด ฮอร์โมน และปัจจัยการเจริญเติบโต ตลอดจนเส้นทางอื่นๆ ที่ไม่ทราบสาเหตุซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์ ประการที่สอง การถือศีลอดหรือ FMD สามารถป้องกันหรือลดการต่อต้านได้ ประการที่สาม การอดอาหารหรือ FMDs ปกป้องเซลล์และอวัยวะปกติจากผลข้างเคียงที่เกิดจากยารักษามะเร็งหลายชนิด บนพื้นฐานของหลักฐานพรีคลินิกและทางคลินิกของความเป็นไปได้ ความปลอดภัย และประสิทธิภาพ (เมื่อลด IGF1 ไขมันในช่องท้อง และ ปัจจัยเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด) FMDs ยังปรากฏเป็นแนวทางการบริโภคอาหารที่จะศึกษาในการป้องกันมะเร็ง ความท้าทายที่สำคัญในอนาคตคือการระบุสิ่งเหล่านั้น เนื้องอก ซึ่งเป็นผู้สมัครที่ดีที่สุดที่จะได้รับประโยชน์จากการถือศีลอดหรือ FMDs แม้แต่ในมะเร็งชนิดที่เห็นได้ชัดว่าไม่ตอบสนองต่อการถือศีลอดหรือ FMDs ก็อาจยังคงสามารถระบุกลไกของการดื้อยาและแทรกแซงกับยาที่สามารถย้อนกลับการดื้อยานั้นได้ ในทางกลับกัน ควรใช้ความระมัดระวังมากขึ้นกับอาหารประเภทอื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากมีแคลอรีสูงเพราะอาจทำให้รุนแรงขึ้นและไม่ถูกยับยั้ง การเจริญเติบโต ของมะเร็งบางชนิด ตัวอย่างเช่น KD เพิ่มขึ้น การเจริญเติบโต ของแบบจำลองเมลาโนมาที่มี BRAF ที่กลายพันธุ์ในหนูเมาส์ 123 และยังมีรายงานเพื่อเร่งการลุกลามของโรคในแบบจำลอง AML ของหนูเมาส์72

นอกจากนี้ มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะใช้ FMD ด้วยความเข้าใจกลไกของการกระทำ เนื่องจากความแรงของพวกมัน ถ้าใช้ผิด สามารถสร้างผลกระทบด้านลบได้ ตัวอย่างเช่น เมื่อหนูถูกอดอาหารและบำบัดด้วยสารก่อมะเร็งก่อนที่จะให้อาหารใหม่ ส่งผลให้เกิดการโตของจุดโฟกัสผิดปกติในตับ ลำไส้ใหญ่ และ ไส้ตรงเมื่อเทียบกับหนูที่ไม่ถือศีลอด151,152 แม้ว่ากลไกที่เกี่ยวข้องกับผลกระทบนี้จะไม่เป็นที่เข้าใจ และจุดโฟกัสเหล่านี้อาจไม่ส่งผลให้เกิด เนื้องอกการศึกษาเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าระยะเวลาอย่างน้อย 24–48 ชั่วโมงระหว่างการรักษาด้วยเคมีบำบัดกับการกลับไปรับประทานอาหารปกติเป็นสิ่งสำคัญ เพื่อหลีกเลี่ยงการรวมสัญญาณการงอกใหม่ที่ปรากฏในระหว่างการให้นมซ้ำหลังการอดอาหารด้วยยาที่เป็นพิษในระดับสูง เช่น เคมีบำบัด การศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับการอดอาหารหรือ FMD ในผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดสนับสนุนความเป็นไปได้และความปลอดภัยโดยรวม 52,53,58,61 ในการทดลองแบบสุ่มขนาดเล็กที่ลงทะเบียนผู้ป่วย 34 ราย FMD ช่วยให้ผู้ป่วยสามารถรักษาคุณภาพชีวิตของตนได้ในระหว่างการทำเคมีบำบัดและลดความเหนื่อยล้า61 นอกจากนี้ ข้อมูลเบื้องต้นยังชี้ให้เห็นถึงศักยภาพของการถือศีลอดหรือ FMDs ที่จะลดลง เคมีบำบัดเหนี่ยวนำให้เกิด ความเสียหายของ DNA ในเซลล์ปกติของผู้ป่วย 52,53

การศึกษาทางคลินิกอย่างต่อเนื่องของ FMDs ในผู้ป่วยมะเร็ง63,65�68 จะให้คำตอบที่ชัดเจนยิ่งขึ้นว่าการสั่งจ่ายยา FMD เป็นระยะร่วมกับสารต้านมะเร็งแบบเดิมช่วยเพิ่มความทนทานและกิจกรรมของระยะหลังได้หรือไม่ สิ่งสำคัญคือต้องคำนึงว่า FMDs จะไม่มีประสิทธิภาพในการลดผลข้างเคียงของการรักษามะเร็งในผู้ป่วยทุกราย และพวกเขาจะไม่ทำงานเพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพของการรักษาทั้งหมด แต่มีศักยภาพที่ดีที่จะทำอย่างน้อยส่วนหนึ่งและอาจเป็นไปได้ สำหรับผู้ป่วยและยาส่วนใหญ่ ผู้ป่วยที่อ่อนแอหรือขาดสารอาหารหรือผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการขาดสารอาหารไม่ควรลงทะเบียนในการศึกษาทางคลินิกเกี่ยวกับการอดอาหารหรือ FMD และควรติดตามสถานะทางโภชนาการของผู้ป่วยและอาการเบื่ออาหารอย่างระมัดระวังตลอดการทดลองทางคลินิก ที่เหมาะสม การบริโภคโปรตีน กรดไขมันจำเป็น วิตามิน และ แร่ธาตุรวมกัน หากเป็นไปได้ ให้ออกกำลังกายเบาๆ และ/หรือปานกลางโดยมุ่งเป้าไปที่การเพิ่มกล้ามเนื้อ มวล ควรใช้ระหว่างการอดอาหารหรือรอบ FMD เพื่อให้ผู้ป่วยมีมวลร่างกายที่แข็งแรงสมบูรณ์18,19 แนวทางการบริโภคอาหารต่อเนื่องหลายรูปแบบนี้จะเพิ่มประโยชน์สูงสุดจากการอดอาหารหรือ FMD ในขณะเดียวกันก็ปกป้องผู้ป่วยจากภาวะทุพโภชนาการด้วย

อ้างอิง: